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心肌肥厚的研究进展
作者:熊肇军[1] 董吁钢[2] 
单位:中山大学附属第三医院[1] 中山大学附属第一医院[2]  
文章号:W087749  
2013/6/6 13:18:37    
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心肌肥厚的研究进展

    心肌肥厚是高血压等患者心脑血管事件的独立危险因素。多种刺激如压力过负荷、神经体液因子以及心肌收缩蛋白基因突变等导致心肌细胞出现许多组织细胞形态学的适应性反应。肥大特征一般表现为:①心肌细胞体积增大;②蛋白质合成增加; ③“胚胎期”基因再表达。大多数初期的心肌肥厚有代偿意义,持续性心肌肥厚最终可致扩张性心肌病、心力衰竭和猝死。心肌肥厚的分子机制非常复杂,人们对心肌肥厚发生的确切分子和细胞信号转导机制仍知之甚少,我们在心肌肥厚的机制方面做了一些研究,本文将对近期国际和我们团队的研究作一综述。 365医学网 转载请注明
心肌细胞肥大的信号转导通路 365医学网 转载请注明
    不同刺激通过激活不同的信号传感器和信号通路,从而产生不同的分子表型。心肌肥厚发生中有三种跨膜信号装置起传感器作用:G蛋白耦联受体、具有酪氨酸激酶活性的生长因子受体和非受体酪氨酸激酶的细胞因子受体。心肌肥厚本质是肥大刺激诱导核内基因异常表达的结果,细胞内信号转导是肥大刺激与核内基因转录活化的重要环节。不同刺激诱导的心肌肥厚可能具有不同的“分子表型”, 这主要取决于它们启动的信号转导途径。而且各信号通路之间相互作用相互影响。 365医学网 转载请注明
1.1 Ca2+ 及其依赖的信号途径  各种肥大刺激如机械牵拉、血管紧张素Ⅱ(Ang Ⅱ)、内皮素-1(ET-1)及儿茶酚胺(CA)等可激活机械敏感的钙离子通道或PLC-IP3途径使心肌细胞内浓度升高。钙调神经磷酸酶是一种依赖钙调蛋白激活的丝氨酸/苏氨酸蛋白磷酸酶。细胞内钙浓度持续升高后,在钙调蛋白的作用下,钙调神经磷酸酶被激活,激活的钙调神经磷酸酶通过对转录因子NFAT去磷酸化, 后者入核激活一系列基因的转录。可调节心脏中脑钠肽(BNP)、心房利钠肽(ANP)、α肌球蛋白重链(α-MHC 和β-MHC)等基因的表达,促进心肌肥厚表型的再表达,抑制Calcineurin 信号通路可明显抑制的心肌肥厚效应[1,2]。 365医学网 转载请注明
1.2 丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)信号途径与心肌肥厚  MAPK是真核细胞中的一个重要信号系统,G蛋白耦联受体、酪氨酸激酶受体或离子通道耦联受体均可经过不同的中间环节引起MAPK 的激活,激活的MAPK 通过调节核内转录因子,致细胞增殖和生长反应信号转导通路。MAPK 家族有3 个主要成员:细胞外信号调节激酶(ERK)、应急激活蛋白激酶(JNK)和p38 激酶。心脏靶向表达ERK1/2 的上游激酶MEK-1 可持续激活ERK1/2,致明显的心室向心性肥厚[3],ERK5也在心肌肥厚的发展中起重要的调控作用[4]。p38在心肌肥厚和心力衰竭中的作用较复杂,研究得出的结论也不一致,有的提示p38磷酸化增加导致心肌肥厚[5],有的研究则提示抑制心肌肥厚[6],这种p38活化后产生的不同作用可能是由于其不同的异构体发挥着不同的生物学功能所致。JNK在心肌肥厚中的作用同样存在两面性[7,8]。我们近期的研究发现:蛋白酶体抑制剂也可通过调节MAPK信号通路预防高血压心肌肥厚的发生,同时可通过抑制核因子-κB(NF-κB)信号通路预防和逆转心肌纤维化和心肌重塑;蛋白酶体抑制剂MG132 可通过调节MAPK 和抑制NF-κB预防和逆转心肌肥厚,心肌纤维化和心力衰竭[9]。 365医学网 转载请注明
1.3 JAK-STAT 信号通路与心肌肥厚  JAK1、JAK2、JAK3 和Tyk2 为在哺乳动物JAKs 家族中发现的4种激酶,许多细胞因子及非免疫性生物化学介质[如干扰素、糖蛋白130受体家族的配体和白细胞介素(IL)-6]都能激活JAK-STAT信号通路。这些配体与相应的受体结合导致JAKs的激活,激活的JAKs将受体上特定的酪氨酸残基磷酸化,并使其成为STATs和其他细胞内信号分子的结合位点,集聚到该位点上的STATs在JAKs的作用下磷酸化而被激活,激活的STATs与受体分离,二聚化后转位到细胞核,从而启动相应的基因转录。研究证实,激活的STAT3可导致心肌肥厚[10,11]。 365医学网 转载请注明
1.4 蛋白激酶C(PKC)信号通路与心肌肥厚  PKC是丝/苏氨酸蛋白激酶家族中的一员,PKC存在于包括心肌细胞、成纤维细胞、内皮细胞和血管平滑肌细胞等的多种心脏细胞中。PKC可被机械牵张、G蛋白耦联受体激动剂、生长因子和细胞因子等肥大刺激所激活,过量表达PKC可诱导显著的心肌肥厚[12]。在异丙肾上腺素与苯肾上腺素(PE)导致的肥大心肌中,PKC表达同样增加。除可直接移位入细胞核调节核内基因表达外,还可在胞浆内通过活化Raf-1与MAPK信号途径耦联, 是活化MAPK的重要机制之一。目前的研究证实, PKC是心肌肥厚信号传导通路中的一个限速分子开关,是肥大信号传导的共同通路之一,在心肌肥厚的发生发展中起重要作用。 365医学网 转载请注明
1.5 磷脂酰肌醇-3 激酶(PI3K)/Akt 与心肌肥厚  PI3K在调节心肌细胞生长、心肌肥厚和心力衰竭的发展过程中起着重要作用[13,14]。PI3K是由调节亚基p85和催化亚基p110所组成的异二聚体。Akt是PI3K下游的重要靶基因,具有丝氨酸/苏氨酸激酶活性。Akt是与细胞生存相关的重要调节因子,Akt激活时可抗凋亡和促细胞生存。当PI3K活化后产生3、4、5- 三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)使Akt转位到细胞膜,活化的Akt通过磷酸化作用激活其下游底物如GSK3β和p70S6K,从而导致心肌肥厚。 365医学网 转载请注明
    在caPI3K(心脏特异性表达PI3K 增加)转基因小鼠的心肌组织中Akt活性增加,而在dnPI3K(PI3K 基因敲除)转基因小鼠的心肌组织中Akt活性则降低,前者可出现明显的心肌肥厚和心脏功能的改变[15]。磷酸化的Akt通过下游多种途径对靶蛋白进行磷酸化而发挥抗凋亡作用,例如Akt激活IκB激酶(IKKα),导致与NF-κB结合的IκB降解,从而使NF-κB从细胞质中释放出来进行核转位,激活其靶基因而促进细胞的存活。 365医学网 转载请注明
1.6 炎症、NF-κB 信号通路与心肌肥厚  最近的研究提示NF-κB信号通路可能在心肌肥厚的发生发展中起着重要作用[16,17]。细胞在静息状态下,胞质中的NF-κB 二聚体(p50/p65)与IκB结合成三聚体,使p50/p65不能核易位。当细胞受到细胞外信号刺激时,IκBa磷酸化,磷酸化的IκBa再被泛素化后在26S蛋白水解酶复合体作用下降解,从而使NF-κB二聚体(p50/p65)与IκB分离,被释放的NF-κB二聚体(p50/p65)进行核易位,与基因上的IκB位点发生特异性结合,从而发挥调节细胞功能的作用。 365医学网 转载请注明
    研究证实NF-κB的激活是心肌细胞肥大所必需的。在体外培养的大鼠左室心肌细胞中,NF-κB 及其核转录活性可被肥大激动剂包括:PE、ET-1 和Ang Ⅱ所激活,抑制NF-κB的活性可以使肥大刺激剂诱导的胚胎基因ANP的表达和心肌细胞的增大效应消失,而表达过量的NF-κB家族成员可以诱导胚胎基因ANP的过表达[16,17]。在体心肌细胞中也得出相同的结论,NF-κB定向抑制剂足以减弱AngⅡ和去甲肾上腺素诱导的心肌肥厚[18]。用直接基因递送sh-p65RNA(短发夹RNA)(沉默NF-κB)的方法直接抑制NF-κB活性,或用NF-κB的特异性抑制剂PDCT处理NF-κB p65基因敲除鼠,结果均证实可以逆转心肌肥厚[16]。在转基因的心肌肥厚动物模型中,IκB基因的显性负相表达引起NF-κB活性抑制,使肥大心肌过量表达的重组胰岛素样生长因子减少[17]。 365医学网 转载请注明
    NF-κB 信号通路主要作为介导炎性反应的细胞内信号转导通路。近期的研究提示,炎性细胞因子[如:肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-1]等可能是介导NF-κB与心肌肥厚相关的介质。在体外培养的成纤维细胞中加入TNF-α和IL-1β,可诱导基质金属蛋白(MMPs)表达增加,通过抑制NF-κB信号通路,可抑制TNF-α的这种作用;在培养的原代心肌细胞中加入IL-1β或TNF-α[18],可诱导心肌细胞肥大,使心肌肥厚的标志物如BNP和ANP等的表达明显增加。在动物实验中也看到了心力衰竭与炎症的关系:在压力负荷所致的大鼠心肌肥厚模型中,心肌的IL-1β表达增加,进展到心力衰竭时IL-1β表达进一步上升;过量表达hIL-lα的转基因小鼠,其心肌细胞肥大,同时ANP和β-MHC的表达增加;过度表达TNF-α的转基因小鼠的研究发现TNF-α表达量升高可造成心肌细胞外基质重构,心肌细胞肥大,左室扩张,收缩功能受损,最终发展为心力衰竭。与野生型对照小鼠相比,TNF-α缺陷小鼠明显减弱对慢性缺氧诱导右心室心肌肥厚的反应,TNF-α基因敲除鼠的心肌凋亡、肥大、炎性反应和纤维化显著降低,且能减少心肌MMP-9的活性和改善心功能[19,20]。MMP 属于炎性因子,其作用与NF-κB和活化蛋白-1(AP-1)、TNF-α、IL 之间密切相关。其不同亚型的基因存在共同的启动子结合区,即NF-κB和AP-1结合区。TNF-α与其受体结合后使NF-κB和AP-1等转录因子活性增加,从而刺激MMP基因转录活性。这些研究均提示炎性细胞因子参与了心肌细胞肥大的调控过程,与NF-κB信号通路密切相关。 365医学网 转载请注明
    我们的研究表明,在压力负荷过度诱导的大鼠心肌肥厚发生发展进程中,肥大左室心肌组织中NF-κB活性增加, 炎性因子IL-6、TNF-α 和MCP-1的表达显著升高, 采用NF-κB活性抑制剂-PDTC或青蒿素可以阻断NF-κB的激活,IL-6、TNF-α 和MCP-1 的表达显著降低,抑制了心肌细胞肥大的进展[21]。 365医学网 转载请注明
1.7 腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)信号通路与心肌肥厚  我们团队近年来对AMPK激活的蛋白激酶信号通路与心肌肥厚的分子机制进行了探讨。AMPK是细胞的能量变化感受器。机体受到生理或病理刺激时,AMPK影响糖原、脂肪酸及蛋白质代谢,对心血管系统功能起重要调节作用。在心肌及血管平滑肌受缺血/ 缺氧或心血管活性物质刺激时,AMPK激活还能通过影响细胞周期及物质代谢抑制细胞增殖,在高血压及动脉粥样硬化的防治中起重要作用。我们在压力负荷所致的大鼠心肌肥厚模型中观察到长期(7 周)的AMPK激活可以减轻心肌肥厚,并能够改善主动脉缩窄(TAC)大鼠的心功能,而且AMPK的激活可减少蛋白的合成,减弱压力负荷诱导的肥厚心肌中活化T 细胞的核因子(NFAT)钙调神经磷酸酶和NF-κB 信号通路[22]。AMPK的特异性激动剂5- 氨基咪唑-4- 甲酰胺核苷(AICAR)促进心肌肥厚的效果在MuRF1被沉默后会被抑制。证实了激活AMPK会增加FOXO1的转录活性并增强了下游泛素连接酶Muscle RING finger1(MuRF1)的表达,AMPK的特异性抑制剂可以抑制心肌肥厚的效应并可以改变FOXO1/MuRF1通路[23]。在TAC大鼠的心肌中, ERK1/2、MAPK 磷酸化水平显著上调,而PPARa蛋白水平明显下调,进一步的研究显示AMPK通过ERK1/2通路而不是通过p38 MAPK通路增强PPARs的活性来抑制心肌肥厚[24]。同时也发现在加入HO-1 的阻断剂ZnPP Ⅸ后,AICAR抑制心肌细胞肥大的作用消失,表现为心肌细胞表面积明显增大,[3H]-leucine 掺入率明显升高,与Ang Ⅱ 的诱导作用相似,这也间接证实了HO-1在AMPK抑制心肌肥厚的机制中起重要作用[25]。给予二甲双胍治疗,显著抑制压力负荷高血压大鼠心肌肥厚及心肌纤维化程度,同时心功能改善,其机制可能与二甲双胍激活AMPK-eNOS信号通路有关[26]。 365医学网 转载请注明
1.8 微小RNA(microRNA,miRNA)调节心肌肥厚许多研究已证实,miRNA表达发生紊乱,并参与了心肌肥厚的发生发展。 365医学网 转载请注明
1.8.1  miRNA 的作用机制 miRNA是一种大小约21 ~ 23个碱基的单链小分子RNA,是由具有发夹结构的约70 ~ 90 个碱基大小的单链RNA 前体经过Dicer酶加工后生成。已有的研究表明,与心肌肥厚相关的miRNA大体可分为抗心肌肥厚和促心肌肥厚作用两类。 365医学网 转载请注明
    (1)抗心肌肥厚的miRNA:miR-1、miR-133、miR-9 和miR-98/let-7。365医学网 转载请注明
    TAC 或PE 刺激所致的心肌肥厚模型中, miR-1表达下调导致Twf1表达增加,后者导致心肌肥厚,过表达miR-1可以抑制PE 诱导的肥厚表型[27]。胰岛素样生长因子(IGF-1)也是miR-1的靶基因,在心肌肥厚或心力衰竭模型中,miR-1被抑制同时IGF-1表达增加[28]。miR-1 可直接靶向调控CaM和心肌增强因子Mef2a,间接作用于GATA4,负反馈调节CaM、CaN和Mef2a的表达, 减弱CaN/NFAT3信号途径,抑制下游肥厚相关蛋白的表达。另一方面,过表达miR-1 能降低相应的CaM/CaN和Mef2a水平,从而减轻肥厚激动剂ET-1 等所致的心肌细胞肥大[29]。而沉默内源性的miR-1 可致心肌细胞肥大[27]。 365医学网 转载请注明
    miR-133 可以抑制PE诱导的心肌细胞NFAT4c 水平上调,并介导了miR-133a在心肌肥厚中的作用[30],提示NFATc4是miR-133可能的作用靶点。在左室壁肥厚(LVH)患者和TAC 大鼠模型中, miR-133水平明显降低,结缔组织生长因子(CTGF)蛋白水平表达升高。Duisters 等研究证实CTGF介导mir-133在心肌肥厚中发挥负调控作用[31]。目前有研究表明Rho 家族中的RhoA 和CdC42可能是miR-133的靶基因[32],NELFA/Whsc2也有可能被miR-133调节[33],但参与介导miR-133发挥抗心肌肥厚作用的更多靶基因还有待进一步明确。365医学网 转载请注明
    miR-9被证实是心肌肥厚的负性调节因子[34], 它可以直接靶向心肌蛋白mRNA,在转录后水平调节心肌蛋白的表达,但是在病理性心肌肥厚状态其表达较低。 365医学网 转载请注明
    在培养的乳鼠心肌细胞转染表达mir-98 的重组腺病毒(Ad-mir-98),能显著降低Ang Ⅱ诱导的心肌细胞肥大,说明mir-98 能抑制Ang Ⅱ诱导的心肌肥厚。在体内,分别用腺病毒介导mir-98 或反义mir-98(Ad-anti-mi r-98)灌注Ang Ⅱ处理的大鼠,同样发现Ad-mir-98 能削弱Ang Ⅱ所致的心肌纤维化及凋亡程度;Ad-anti-mir-98能够逆转Trx1 对心肌肥厚发生抑制作用,说明内源性mir- 98参与了Trx1 抑制Ang Ⅱ诱导心肌肥厚作用[35]。 365医学网 转载请注明
    (2) 促心肌肥厚的miRNA :miR-499/miR- 208a/miR-208b ;miR-23/-199a/-199b ;miR-195/-18b。 365医学网 转载请注明
    miR-499,miR-208a 和miR-208b为嵌入肌球蛋白基因的小RNA家族。心脏压力负荷引起肌球蛋白亚型转换,使β-MHC相对上调和α-MHC下调,对心脏收缩功能产生负面影响。在小鼠血压负荷模型中,miR-208a在负反馈通路中发挥作用, 抑制自身和α-MHC表达,促进β-MHC表达。在出生后小鼠心肌细胞转基因过表达miR-208a可致显著的心肌细胞肥大,却不改变肌节结构完整性和ANF转录水平[36]。在新生小鼠的心肌细胞中miR- 208a表达改变可以影响细胞生长,但不影响其他肥大相关过程。共转录的miR-208b在这些病理性过程中的作用仍然有待进一步研究。 365医学网 转载请注明
    心肌细胞内源性miR-199a的获得和缺失可分别引起细胞体积的增大和减小。低氧诱导因子1α (Hif1α)可能是miR-199的靶基因。有研究提示在缺氧环境中miR-199a表达下调可促使由氧张力下降导致的Hif1α 快速上调[37]。缺氧时若恢复miR- 199a水平可以通过抑制Hif1α表达,稳定P53来抑制细胞凋亡。另一个在心脏肥大过程中上调的是miR-23a,人们发现在大鼠心脏压力超负荷2 周后, miR-23a被大量诱导[38]。用屏蔽钙调神经磷酸酶催化亚基A(CnA)活性形式的腺病毒转染心肌细胞, 可诱导心肌细胞生长和miR-23a 表达上调。异丙肾上腺素介导的细胞生长和miR-23a表达可以被CnA的抑制剂环孢素A 抑制,发现CnA下游靶蛋白NFATc3 与RNA-23a 簇基因的启动子区域结合,在转录水平上激活miR-23a的表达[39]。抗肥大蛋白(Murf1)是miR-23a的下游靶基因,它在心肌细胞中过表达时抑制miR-23a调控的心肌肥厚效应。 365医学网 转载请注明
    miR-195在心脏CnA 转基因组织、TAC小鼠模型和人的病变心脏表达上调。心肌细胞miR-195 过表达会启动心脏肥大过程,加速心力衰竭进程。尽管此研究还未明确miR-195的靶基因,但有研究表明miR-195诱导促进心肌细胞凋亡,其中Sirt1是这个小RNA的直接靶基因,这提示miR-195在脂毒性心肌病的发展过程中起作用[40]。 365医学网 转载请注明
    总之,心肌肥厚主要表现为心肌细胞肥大和细胞外基质异常,其机制非常复杂。但随着研究的逐渐深入,其干预靶点似有曙光,进一步从分子机制研究其关键靶点对心肌肥厚和心力衰竭防治将有重要意义。 365医学网 转载请注明
参考文献 365医学网 转载请注明
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作者简介
董吁钢
单位:中山大学附属第一医院
简介:  主任医师、教授、博士研究生导师 、中山大学附属第一医院心血管医学部主任 、国家卫计委辅助循环重点
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