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化疗相关心脏毒性作用的临床防治及进展
作者:林晖[1] 左嵩[1] 刘小虎[1] 马长生[1] 
单位:首都医科大学附属北京安贞医院[1]  
文章号:W126116  
2018/1/21 15:11:39    
文字大。

  癌症和心血管疾病已经成为世界范围内最常见的疾。哟蟮幕疾∪巳,迅猛的增长速度及其死亡率都使之成为医疗领域的沉重负担。尽管抗肿瘤药物的迅速普及与更新极大提高了肿瘤患者的生存率,使癌症存活者数量增加30%,但随之而来的药物心脏毒性作用却越来越不可忽视。数据显示,心血管疾病已经仅次于癌症本身,成为癌症存活者长期死亡率的第二大病因。尤其在老年癌症存活者中,其主要死因为心血管疾病而非癌症本身。因此,出现了肿瘤心脏病学这一概念:专指在治疗肿瘤期间,由治疗肿瘤所导致的心脏毒性。

  癌症和心血管疾病已经成为世界范围内最常见的疾。哟蟮幕疾∪巳,迅猛的增长速度及其死亡率都使之成为医疗领域的沉重负担。尽管抗肿瘤药物的迅速普及与更新极大提高了肿瘤患者的生存率,使癌症存活者数量增加30%,但随之而来的药物心脏毒性作用却越来越不可忽视。数据显示,心血管疾病已经仅次于癌症本身,成为癌症存活者长期死亡率的第二大病因。尤其在老年癌症存活者中,其主要死因为心血管疾病而非癌症本身。因此,出现了"肿瘤心脏病学"这一概念:专指在治疗肿瘤期间,由治疗肿瘤所导致的心脏毒性。世界上第一个肿瘤心脏病学协会于2000年在美国德克萨斯大学Anderson癌症中心成立;2009年,欧洲肿瘤协会成立"国际肿瘤心脏病协会";从2010年开始,"癌症和心脏国际会议"每两年于德克萨斯举办1次。2016年6月我国第一届中国肿瘤心脏病学专家研讨会于大连召开。近期,美国心血管造影与介入学会发布了关于对导管室内肿瘤心脏病患者的评估、管理和特殊考虑的专家共识;2016年欧洲心脏病学学会亦出版了"癌症治疗与心血管毒性立场声明",对相关的肿瘤治疗和心血管相关问题进行了说明。这些组织的建立,为建立统一的相关临床指南和声明提供了平台,也为治疗的规范化与最优化提供了良好的契机,最大限度地提高患者的生存率并改善其生活质量。尽管如此,目前对于化疗药物心血管毒性作用的防治标准尚未统一,但其临床需求已日益迫切。本文将对化疗药物心脏毒性作用的临床防治与研究进展做一综述。

一、常见的心脏毒性作用

  传统的化疗和靶向治疗可对心脏造成伤害,包括心力衰竭(心衰)、心肌缺血及心律失常等直接损伤,亦可通过损伤血管内皮功能而导致高血压、血管痉挛和血栓栓塞等间接损害。

  (一) 心功能不全

  心衰是化疗药物中最常见的心脏毒性表现,其发生率高,且各类药物之间有所差异。传统的化疗药物如蒽环类抗生素、人表皮生长因子受体2(human epidermal growth factor receptor-2,HER2)靶向药物、顺铂等可导致心肌细胞的损伤,导致急性或慢性心衰的发生。检测方法包括心脏影像学和生物标志物(肌钙蛋白及B型利钠肽)。

  1.蒽环类抗生素:

  是最常见的化疗药物之一,可用于治疗包括淋巴瘤、白血病、肉瘤和乳腺癌在内的多种癌症,是目前最有效的抗肿瘤药物。心衰是其最主要的并发症,发生率约5%~23%,常表现为运动耐量下降及进行性加重的心衰症状。蒽环类抗生素中的蒽醌基团产生大量的自由基可对心肌细胞和内皮细胞造成损伤。此外,蒽环类抗生素作用于拓扑异构酶2(topoisomerase 2,TOP2),其中TOP2的同工酶TOP2β在休眠细胞(如心肌细胞)中表达较多。蒽环类抗生素作用于心肌细胞的TOP2β,最终导致心肌细胞死亡。目前认为其发生与药物在体内的不断积聚相关。当累积剂量达到400 mg/m2时,发生心衰的危险为5%;当剂量增加至700 mg/m2时,发生心衰的危险增加至25%。若存在既往心血管疾病史(左心室肥大、冠心病等)、糖尿病或既往曾接受放疗、年龄<18或>65岁,则建议总累积剂量降至450 mg/m2以降低心衰发生的风险。即使在很低的累积剂量,仍约有20%的患者在开始治疗的6个月内会出现左心室收缩功能下降。近期有研究显示钙离子拮抗剂可使细胞内化疗药物浓度升高,造成心脏毒性的危险性增加。蒽环类抗生素还可以通过降低心脏间质及循环系统中祖细胞的数量,降低心脏损伤时的修复能力。这解释了儿童应用蒽环类抗生素后常出现延迟性心衰的原因。

  应用蒽环类药物化疗的患者在基线状态至少检测1种生物标志物肌钙蛋白(TnI/TnT)或B型利钠肽,每个化疗周期监测TnI/TnT。单中心研究表明,基线cTnI正常者新发TnI升高(尤其当TnI持续升高时),提示心功能不全患者预后不良[19]。

  2.HER2靶向药物:

  是一类专门抑制HER2/neu受体(又称ERBE2)的药物。HER2靶向药物主要引起无症状心功能不全,这主要是由于此药物抑制了HER2(ERBB2)受体和神经调节蛋白的结合,阻断了心脏修复,打破了细胞稳态,从而使左心室射血分数(LVEF)降低。另一方面,HER2靶向药物可使交感神经张力增加,血压升高和心率加快。因此,交感神经张力的提高对HER2相关的心功能不全的发生至关重要,应用β受体阻滞剂减轻这一不良反应的潜在价值值得进一步研究。HER2靶向药物(如曲昔单抗)可显著改善乳腺癌患者的预后,但可使心功能不全发生的绝对风险增加2.1%,而这通常在治疗结束后缓解。在应用HER2靶向药物治疗时应常规检测心功能。许多重要的临床试验每3个月应用超声心动图来评估LVEF以发现心功能有无明显改变。近期加拿大的指南建议在应用HER2靶向药物治疗时,应每3个月评估LVEF,当LVEF<40%或当LVEF<50%且降低>10%时应开始心衰治疗。

  3.顺铂:

  动物实验表明顺铂可通过改变线粒体继而导致以心功能不全为特征的心脏毒性,但临床试验显示以顺铂为基础的化疗如未同时应用蒽环类药物治疗,则患者很少会发生明显的收缩性心衰症状。尽管在应用顺铂治疗的患者中心衰并不常见,但临床中仍需保持谨慎态度,并进一步对长期存活患者进行随访研究。

  (二)心肌缺血

  抗代谢药物是一类通过影响DNA和RNA合成从而抑制肿瘤的药物,常用于治疗白血病、卵巢癌、乳腺癌、消化系统肿瘤和其他恶性肿瘤。常见的抗代谢药物包括5-氟尿嘧啶(5-fluorouricil, 5-FU)、卡培他滨等。其最常见的心脏毒性是心肌缺血、心绞痛、胸痛和心电图改变(ST-T改变),发生率约为1%~7.6%;其中,应用5-FU后心肌缺血的发生率可高达10%。其致病机制与内皮损伤后血栓形成、代谢产物增多所致能量消耗加剧以及氧化应激反应导致的心肌缺血相关。应用5-FU治疗时常会导致心肌缺血相关症状,一般发生较早,以第2次应用时最为明显,且常发生于高剂量和持续用药时。尽管部分研究显示在应用5-FU或卡培他滨的患者中预防性应用钙离子拮抗剂或硝酸盐可改善心绞痛症状,但指南并不建议预防性应用抗血小板药物、硝酸甘油或钙离子拮抗剂。总体而言,有心脏病病史的患者应用5-FU和卡培他滨是安全的。尽管如此,给予5-FU和卡培他滨时应注意潜在症状和心血管不良反应以减少化疗药物的心脏-肿瘤的协同作用。在应用嘧啶类似物化疗的患者应常规行心电图以监测心肌缺血情况。

  (三)心律失常

  微管抑制剂主要通过破坏微管功能,抑制细胞分裂进程达到抗肿瘤作用。通常为紫杉烷类(紫杉醇和多烯紫杉醇)。紫杉烷类用于治疗多种恶性肿瘤,包括乳腺癌和卵巢癌。其主要的心脏毒性作用为心律失常,常表现为心动过缓、传导阻滞;但紫杉烷类所致的心动过缓一般没有症状且为自限性。同时,该类药物亦可通过与微管的作用调控心肌细胞内钙稳态,继而导致阵发性心房颤动、心房扑动和房速的发作。此外,还有部分化疗药物亦会导致心律失常的发生。蒽环类抗生素导致心房颤动发生的比例约为2%~10%,但很少会出现室性心动过速或心室颤动;而应用顺铂治疗时,尤其是经心包途径给药,可引起房颤的高发(12%~32%)。总体而言,心律失常的发作通常具有自限性,若症状严重时可给予对症处理。在应用以上药物时,应密切监测血电解质并维持血电解质平衡;同时应慎重合用具有心律失常作用的药物,以尽量降低心律失常的发生。

  (四)血管毒性

  1.高血压:

  血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)对心血管系统的血管生成、内皮细胞存活、血管舒张等方面的抑制作用非常明显。高血压是其最常见的心脏毒性作用,发病率为19%~47%。其危险因素包括收缩压≥160 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或舒张压≥100 mmHg;合并糖尿。患韧难芗膊〔∈、吸烟及血脂异常等。临床研究显示,高血压的发生及血压升高程度与抗VEGF药物的剂量呈正相关,因此高血压的升高程度常用来评价治疗效果。铂类化疗药物亦具有血管毒性,临床中常表现为高血压。顺铂常用来治疗实质性肿瘤(泌尿生殖系统、胃肠道等),在应用顺铂治疗的患者中,当累积剂量高于850 mg时,高血压发病率显著升高。为预防高血压的出现,在抗癌治疗之初即应监测血压,尤其应用VEGF抑制剂时更应密切监测血压。当发现血压升高时应积极启动降压治疗从而减少其他并发症的发生。

  2.微小血管病变:

  VEGF抑制剂能够通过破坏血管舒缩功能和肾小球功能造成肾小球功能异常,表现为足细胞缺失和基底膜破坏,最终导致肾小球血栓微血管病和蛋白尿。尽管该病变临床发生率较低,尚缺乏长期影响及预后资料,但仍需引起临床的注意,避免肾功能的恶化。此外,VEGF抑制剂的血管毒性作用还会造成微血管损伤,使动脉性血栓栓塞事件发生的风险增加3倍。

二、化疗相关心功能不全的治疗

  
在抗肿瘤药物的诸多心脏毒性作用中,心功能不全的发病率高,预后差,是临床中最常见也最需警惕的症状之一。

  对蒽环类抗生素心脏毒性相关的心功能不全,预防性应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)与β受体阻滞剂治疗可改善心功能。Cardinale等的研究显示在接受蒽环类药物化疗的患者中,化疗结束后及时应用ACEI联合β受体阻滞剂治疗,是心功能改善的一项关键变量,并且发生蒽环类抗生素心脏毒性(anthracycline-induced cardiotoxicity, AIC)时心功能恢复的关键是及时启动标准化心衰治疗。因此欧洲肿瘤药物协会建议对左心室功能不全的患者进行系列心脏监测,并对心脏毒性高风险的患者预防性应用ACEI和β受体阻滞剂。然而,尽管依照心衰指南给予了最优化治疗,但仍有部分AIC发展为终末期心衰。据统计,化疗相关心肌病发生率≤10%,约2%~4%的患者会进展为终末期心衰。AIC相关心肌病的预后较缺血性心肌病及其他特发性心肌病的预后差,需要原位心脏移植的患者数量正逐渐增多。研究显示化疗所致终末期心衰的患者可从晚期器械治疗(包括心脏再同步治疗、心室辅助装置和心脏移植)中获益,且其获益与其他原因所致的心衰获益相似。

  对曲妥珠单抗所致的收缩性心功能不全,有研究显示在心脏毒性早期停药(4~8周)并给予标准心衰治疗可逆转收缩性心功能不全。尽管该结论尚需讨论,但目前普遍认为停用曲妥珠单抗并给予标准化治疗可使患者症状改善。研究发现患者心功能恢复(LVEF>50%)后再次应用曲妥珠单抗,随访近1年后,80%患者心功能保持稳定。这表明此类患者心衰纠正后,可对曲妥珠单抗所致的心脏毒性具有良好的耐受性。因此,对于癌症晚期患者,在与患者协商后可再次应用曲妥珠单抗(其他HER2靶向药物)。

三、化疗相关心功能不全的药物预防

  
目前,化疗相关心功能不全在临床中的发生率较高,且预后相对较差。其干预手段不应仅限于心衰的标准化治疗上,还应积极采取预防措施,以降低化疗相关心功能不全的发生,改善其预后。

  对于蒽环类药物所致的心功能不全,可采用化疗过程中减少AIC的策略。如蒽环类药物超过终生建议剂量,则可以应用阿霉素脂质体制剂。近期多个随机对照试验显示应用阿霉素脂质体制剂的患者中,临床心衰和亚临床心衰的发生均少于非脂质体制剂的患者。但高昂的费用及增加的手足综合征的风险限制了该制剂的广泛应用。此外,ACEI与β受体阻滞剂有广泛的心血管保护效应,尤其在蒽环类药物高累积量的人群中。在OVERCOME试验中,对急性白血病患者应用蒽环类药物化疗,通过6个月的随访发现,应用依那普利及卡维地洛患者的心功能比较稳定。PRADA临床试验显示,坎地沙坦对与乳腺癌相关的早期心功能不全具有保护效应。近期一项荟萃分析也表明β受体阻滞剂和ACEI在应用蒽环类药物化疗时具有心脏保护作用。

  化疗药物的不断更新明显改善了癌症存活率及生存时间。但这一获益正受到心脏毒性作用的逐步抵消。化疗药物相关心脏毒性不但直接影响了肿瘤患者的生存,还通过影响化疗药物的剂量和疗程而恶化患者预后。与普通人群相比,儿童癌症的存活者发生心衰的风险要比普通人高15倍,成年后死于心脏事件的风险升高7倍。此外,乳腺癌幸存者心血管疾病导致的死亡危险明显增加,显著高于癌症本身和复发导致的死亡。在这些患者中,心血管疾病是主要的死亡原因。然而,当前相关研究多属于回顾性或观察性研究,证据强度较弱,尚需进一步前瞻性研究来夯实相关指南从而指导化疗药物相关心脏毒性的监测、预防和治疗。

转载自《中华心血管病杂志》

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作者简介
林晖
单位:首都医科大学附属北京安贞医院
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