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抗凝药华法林的惊奇故事
作者:陈鲁原[1] 
单位:广东省人民医院(广东省心血管病研究所)[1]  
文章号:W123967  
2017/10/21 20:56:04    
文字大。

  华法林是抗凝药中重要的一员。它出身不算显赫,但疗效卓越,经久不衰。它既便捷又麻烦,吃起来省事,剂量却必须小心翼翼,如同在钢丝上舞蹈。关于它,有很多有趣的故事。 三叶草与抗凝,一个意外的发现  1921年,一种奇怪的现象在加拿大和美国北部的很多牧场中逐渐蔓延开来。牛羊们突然之间变得非常脆弱,伤口出血之后血液无法正常凝固,一些平素看起来不足以威胁生命的操作,比如阉割或去角,这次却让它们流血不止而死去。奇怪的是,这些牲畜的生活环境和所吃的饲料与往年并没有两样,这让牧场主们百思不得其解。

  华法林是抗凝药中重要的一员。它出身不算显赫,但疗效卓越,经久不衰。它既便捷又麻烦,吃起来省事,剂量却必须小心翼翼,如同在钢丝上舞蹈。关于它,有很多有趣的故事。365医学网 转载请注明
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三叶草与抗凝,一个意外的发现

  1921年,一种奇怪的现象在加拿大和美国北部的很多牧场中逐渐蔓延开来。牛羊们突然之间变得非常脆弱,伤口出血之后血液无法正常凝固,一些平素看起来不足以威胁生命的操作,比如阉割或去角,这次却让它们流血不止而死去。奇怪的是,这些牲畜的生活环境和所吃的饲料与往年并没有两样,这让牧场主们百思不得其解。365医学网 转载请注明
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  为揪出离奇事件的元凶,加拿大兽医病理学家弗兰克·斯科菲尔德(Frank Schofield)对此进行了调查。他发现在这一年,天气异常温暖,以至于农场储存的牧草(为豆科草木犀属植物,俗称野苜蓿,自世纪之交以来在美国北部和加拿大被大量种植)发霉,而引起这种疾病的原因是因为牛吃了发霉的甜三叶草。为了证明这种推论,斯科菲尔德将新鲜的三叶草和发霉的三叶草分别喂给了不同的兔子。结果吃发霉牧草的兔子发生了异常出血,而吃新鲜牧草的兔子则安然无恙,由此证实了自己的猜想。但是,这种发霉的甜三叶草中到底是什么物质在起着抗凝的作用呢?365医学网 转载请注明
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  1933年,年仅32岁的化学副教授卡尔·保罗·林克(Karl Paul Link)正在威斯康辛州立大学从事植物药学研究,农场主阿德.卡尔森找上门来,他带来了一头出血不止而死亡的母牛,还有一堆三叶草,他要请教授帮忙拯救他们的三叶草,因为买不起别的牧草了。林克也很想帮助卡尔森,因为这一地区的农场主们都在为此发愁。365医学网 转载请注明
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  林克很快查阅到加拿大兽医斯科菲尔德关于“三叶草病”的论文后,于是便建议牧主不要再喂牛发了霉的三叶草。 在威斯康辛校友基金会的资助下,他开始带着博士生斯塔曼(Stahlman)等人一起,专门从发霉的三叶草中提取化合物,目标就是找到能导致血液不凝固的神奇物质。

  林克发现在三叶草中有一种成分为香豆素,草木犀的甜美香气就来自这些物质。单体的香豆素分子本身并不会引起凝血障碍,只有当三叶草发霉后,单体的香豆素首先会由真菌代谢成4-羟基香豆素,然后再进一步的形成双香豆素。正是这种双香豆素产生了抗凝的效果。 365医学网 转载请注明
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  历经7年的艰辛努力,1940年,林克从这些发霉的牧草中最终分离出了具有抗凝血作用的双香豆素类物质,并确定了它的结构。双香豆素分子结构与维生素K 相似,它能够与维生素K竞争,干扰后者在肝脏合成凝血因子过程而发挥抗凝作用,它进入牛羊体内后导致其出血不止而死亡。 此后几年中,人们又陆续发现了好几种跟双香豆素结构类似的物质,且发现它们都具有抗凝血的作用。365医学网 转载请注明
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华法林是如何成为老鼠药的?

  1945年,林克教授因胸膜炎休假半年,但他仍然对双香豆素念念不忘,也许他很想把自己的团队合成的化合物转化为能赚钱的产品。或许是因为牧场里牛羊惨死的事件给人们留下了“双香豆素=毒药”的印象,于是在休息的日子里,一个做老鼠药的想法萌生了。365医学网 转载请注明
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  当时毒力强大的鼠药就是氰化物了,显然氰化物对人的危险性太大了,而且氰化物能迅速杀死老鼠,老鼠生性警惕,一旦发现同类吃过某种东西之后立刻死掉,其他老鼠就不会再碰这种食物了。因此林克认为理想的老鼠药应当是毒力强大而又不伤害人和其他家禽、宠物的化合物,而且能缓慢起效,比如老鼠今天吃了,明后天才死去,这样凭老鼠的智商就不会起疑心。 林克对双香豆素进行结构改造,于1948年得到了一种更强效的抗凝物质,并把它命名为华法林(Warfarin)。华法林是由于林克的项目由威斯康辛校友基金会(Wisconsin Alumni Research Foundation)资助,Warf就取自首个字母而来,arin则取自香豆素(Coumarin)。365医学网 转载请注明
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  至此,本文的主角正式登场。华法林(Warfarin)最初申请注册的名字就是老鼠药“杀鼠灵”,老鼠被诱食后表现抗凝血作用,使鼠体内出血而致死,一般投饵后三周内灭鼠率可达90%以上。此后的若干年内,华法林都一直被作为最畅销的老鼠药。作为拥有华法林专利权的林克和威斯康辛校友基金会也获得丰厚的回报。365医学网 转载请注明
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  据说在1953 年,苏联领导人斯大林因脑溢血病逝,根据其死亡前的症状,美国情报机构认为,纯的华法林是白色无味粉末,很适合用来下毒,可能是贝利亚和赫鲁晓夫用华法林毒死了斯大林。

从鼠药到抗凝药的华丽转身365医学网 转载请注明
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  华法林应用于人身上的经历则有点不太光彩,1951年,一位失意的美国大兵吃下华法林鼠药企图自杀。不过,不知道是幸运还是不幸运,连续加倍剂量吃了几天后,美国大兵依然没有等到死神的降临,只是身体有出血现象仅此而已。这位老兄被送到医院,经过维生素K治疗以后就完全康复了(维生素K可以对抗华法林的作用,下文将会提到)。这个意外发现使临床医生开始思考:也许可以把华法林作为抗凝剂进行临床治疗,毕竟,临床上也确实有很多患者需要抗凝血物质来预防血栓形成的。于是,人们开始了将华法林开发成抗凝药物的研究。365医学网 转载请注明
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  1954年,华法林被正式批准用于人体。可是当时华法林作为老鼠药家喻户晓,哪一个病人敢吃老鼠药治病。科涫翟谡庵,双香豆素已经进入临床,作为抗凝药物,由于可以口服,它常被医生用于替代肝素(肝素的特点是起效很快,但只能注射,对于需要长期使用的病人而言就显得非常不方便)。 如今,华法林比双香豆素药效更强大,更重要的是华法林比双香豆素更加安全,于是华法林用于临床治疗的实验在医院开展起来,终于在1954年,美国FDA批准华法林作为药物用于人体。 1955 年,华法林进入了命运的第二个转折点。美国总统艾森豪威尔冠心病发作,他正是服用华法林进行抗凝治疗,这使得华法林名声大震,从此,抗凝药物的历史翻开了崭新的篇章。365医学网 转载请注明
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  林克本人在50年代之后继续从事其它植物化学的研究。他同时也是一名教育家,培养了55名博士和43名硕士生,当中有多个科研领域的领军人物,其中摩尔博士后来因为发现了DNA双螺旋结构成为诺贝尔奖获得者。林克1971年从威斯康辛大学退休,1978年因为心衰去世。

口服抗凝,独一无二

  许多病人由于疾病的原因,血管内容易发生不正常的凝血,也就是血栓。血栓不只可以在原地堵塞血管影响供血,还可能脱落,然后顺着血流栓塞到其他部位——无论哪一种情况都可能很危险,尤其是当它发生在心脏、脑、肺这样非常重要的器官时。这时候就需要抗凝药物帮忙预防血栓。365医学网 转载请注明
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  在华法林上市之前,临床使用的抗凝药物是肝素(人体内原本就有的一种抗凝物质,至今仍在使用),这种药物只能注射,对于需要长期使用的病人而言就显得非常不便。在华法林上市后的几十年之内都没有新型的口服抗凝药出现,这也使得它经久不衰。虽然近些年也出现了一些使用更方便的新型口服抗凝药,如利伐沙班、达比加群,将来可能会逐渐替代华法林的位置。但目前来看,华法林价格便宜,临床使用经验也很多,在未来若干年内仍会是主流。365医学网 转载请注明
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  目前常见的需要接受华法林治疗的情况有:植入了人工心脏机械瓣膜,心房纤颤,深静脉血栓,肺动脉栓塞,静脉系统植入了人工血管(如全腔静脉-肺动脉吻合术),周围动脉植入人工血管,心肌梗死合并巨大室壁瘤有心室内血栓形成可能,抗磷脂抗体综合征。

钢丝上的平衡

  毫无疑问,华法林是非常有效的药物,只要用上几毫克就足以预防血栓的形成。但它同时也会带来一些麻烦。从华法林的历史可以看出,华法林有引起出血的致命危险,但另一方面,如果华法林剂量不足,形成血栓一样可以危及生命。这就使得华法林治疗如同走钢丝一般,要小心翼翼保持平衡,才能平安到达治疗目标。365医学网 转载请注明
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  更麻烦的是,这个平衡的条件并非一成不变。华法林的药效会受到很多因素的影响而摇摆不定。就食物来说,有些食物可增强华法林的抗凝效果。如大蒜、葡萄柚、芒果、鱼油可增强华法林的抗凝作用,而有些食物可减弱华法林的抗凝效果,如富含维生素k的食物菠菜、花菜、甘蓝、胡萝卜、蛋黄、猪肝、绿茶等,均可使华法林抗凝作用下降。365医学网 转载请注明
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  除此之外,华法林的药效还受到很多药物的影响。许多药物在人体内都要经过肝脏的代谢转化成无活性的代谢产物再排出体外,华法林也是这样。而药物代谢酶并不是“一对一服务”,许多药物都与华法林共用相同的酶。当它们与华法林在体内并存时,就会与华法林争抢代谢酶,导致华法林代谢变慢,药物浓度升高。此外还有一些药物可以促使代谢酶的合成增加、活性升高,这时候反而会使华法林的浓度和药效降低。这些能影响华法林药效的药物数量相当惊人,而且还包括一些中草药(如人参可降低华法林作用)。365医学网 转载请注明
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  不仅如此,人与人之间的基因差异也不能小看。近年来,基因差异造成药效差异的现象逐渐为人们所知,一个新的学科——药物遗传学也因此得以发展。可以影响华法林药效的的基因主要有编码其作用靶点酶的基因和药物代谢酶的基因,它们都有活性高低不等的多种等位基因,携带不同等位基因的人对于华法林的敏感性差别相当大,需要的剂量也各有不同。365医学网 转载请注明
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  面对这样那样数不清的影响因素,把它们一一考虑清楚足够让医生和药师都头疼很久。幸好我们有“以不变应万变”的解决方法——监测疗效,然后调整剂量。华法林的疗效可以由凝血功能直接反映,而凝血功能只要抽血就能检测,相对比较简单。只需要先从用一个较小的剂量开始治疗,然后频繁监测凝血功能,按照结果不断调试,使结果最终趋于平稳。不过即使疗效平稳之后,仍需要定期监测。这样的监测确实有些麻烦,也使华法林作为口服药的便捷打了折扣。但有了它的护航,才使华法林能够在钢丝上尽情舞蹈,成为长盛不衰的抗凝药物。

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作者简介
陈鲁原
单位:广东省人民医院(广东省心血管病研究所)
简介:  广东省人民医院心内科主任医师、广东省心血管病研究所教授;   中国老年医学学会高血压分会副主任
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