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急性冠脉综合征抗血小板药物治疗新纪元
作者:葛雷[1] 
单位:复旦大学附属中山医院[1]  
文章号:W101882  
2014/8/31 0:14:18    
文字大。

    从1961到2011年,半个世纪以来美国FDA批准的口服抗血小板药物有双嘧达莫、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷及最近的替格瑞洛。自阿司匹林正式用于抗血小板治疗后,抗血小板药物的研发进入了全面发展期。而最近在我国批准上市的抗血小板药物替格瑞洛,它将抗血小板药物治疗又带入了一个新时期。本文通过文献回顾和机制探讨,来介绍急性冠脉综合征抗血小板药物治疗的新纪元。

    从1961到2011年,半个世纪以来美国FDA批准的口服抗血小板药物有双嘧达莫、阿司匹林、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷及最近的替格瑞洛。自阿司匹林正式用于抗血小板治疗后,抗血小板药物的研发进入了全面发展期。而最近在我国批准上市的抗血小板药物替格瑞洛,它将抗血小板药物治疗又带入了一个新时期。本文通过文献回顾和机制探讨,来介绍急性冠脉综合征抗血小板药物治疗的新纪元。

一、P2Y12受体抑制剂的发展及其局限性

    从某种意义上讲,P2Y12受体抑制剂的发展代表了抗血小板治疗的发展。第一代P2Y12受体抑制剂是1991年上市的噻氯匹定;第二代是噻吩吡啶类,该药物与P2Y12受体不可逆结合,代表药物为氯吡格雷;第三代是2011年上市的替格瑞洛,其特点为快速、强效、可逆性结合。

1. 第一代P2Y12受体抑制剂——噻氯匹定因严重不良反应被淘汰

    噻氯匹定可引起危及生命的血液不良反应,包括中性粒细胞减少/粒细胞缺乏症、血栓性血小板减少性紫癜(TTP)和再生障碍性贫血。因此,噻氯匹定逐渐被临床所淘汰。

2. 第二代P2Y12受体抑制剂的局限性——氯吡格雷

    氯吡格雷是第二代P2Y12受体抑制剂的代表性药物,虽在临床应用多年深得患者和医师的信任,但其仍存在很多局限性。据多年临床应用经验发现,其局限性主要表现为起效较缓慢、作用中低效、人群变异多、作用不可逆。

    2006年发表的ALBION研究,入选了103名NSTE-ACS患者,随机分为三组并给予氯吡格雷300 mg、600 mg和900mg治疗,比较最大血小板抑制率和起效时间(图1)。结果显示,随着氯吡格雷剂量的增加,药物作用达峰时间并没有相应的提前,基本维持在4~6小时。血小板的聚集抑制作用随氯吡格雷剂量的增加而增加,但采用900 mg剂量氯吡格雷和600 mg相比,其血小板聚集抑制率无显著增加。因此,ALBION研究奠定了目前关于准备接受PCI治疗的ACS患者应用氯吡格雷剂量标准的理论基础。

3. 第二代P2Y12受体抑制剂的局限性——普拉格雷

    普拉格雷与P2Y12受体也是不可逆结合,且随着疗效的增强伴随出血风险也对应增加。TRITON-TIMI 38研究在心血管死亡/心梗/卒中以及非CABG相关TIMI主要出血方面将氯吡格雷和普拉格雷进行对比(图2),结果证明普拉格雷比氯吡格雷更明显降低心脏不良事件的发生率[9.9% vs. 12.1%;HR=0.81(0.73~0.90);P<0.001],同时其非CABG相关TIMI主要出血的发生增加[2.4% vs. 1.8%;HR=1.32(1.03~1.68);P=0.03]。遗憾的是,在TRITON-TIMI 38研究出血风险的安全性终点中(图3),普拉格雷较氯吡格雷增加了危及生命出血和致命性出血,且差异具有统计学意义。

二、第一、二代P2Y12受体抑制剂均未能降低心血管死亡率

    氯吡格雷的里程碑研究CURE试验显示,在阿司匹林基础上联用氯吡格雷未能显著降低NSTE-ACS患者心血管死亡。CURRENT OASIS 7研究显示,在拟行PCI的ACS患者中,应用氯吡格雷双倍剂量与标准剂量相比亦未能进一步降低30天心血管死亡率。TRITON TIMI 38研究,入选了来自30个国家707个研究中心的13,608例拟行PCI的中高危ACS患者,目的是比较新型ADP受体拮抗剂普拉格雷和氯吡格雷的治疗效果。研究结果显示,普拉格雷可降低心血管事件的发生率,但与氯吡格雷相比,未能进一步降低ACS患者心血管死亡。

三、对于P2Y12受体抑制剂,我们还可以做什么

    ALBION研究表明,增加剂量无法进一步加速氯吡格雷的起效时间,而目前的医疗技术也无法改变患者基因以减少变异性。理想中的抗血小板药物,希望能够在已有P2Y12受体抑制剂的基础上具有以下特点:1. 加速起效时间,同时在需要时可及时中止抗血小板作用;2. 减少变异性;3. 进一步增加IPA效能;4. 不增加出血风险,尤其是危及生命的出血和致命性出血。而第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛的问世解决了这些问题。替格瑞洛具有独特的药理学特性——双重抑制、可逆性结合,作用快速、强效、一致。因其与P2Y12受体的可逆性结合,所以可以在停药后短时间内恢复血小板功能。替格瑞洛具有呼吸困难的副作用,其机制可能与腺苷有关。

四、第三代P2Y12受体抑制剂——替格瑞洛的多项临床效益

1. 替格瑞洛双重抑制P2Y12受体和腺苷摄取

    替格瑞洛可抑制腺苷的摄。沟镁植康南佘赵黾硬⒁种蒲“宓木奂。新的临床研究显示,腺苷具有心肌保护、血管舒张、炎症调节等作用,局部腺苷反应的加强可导致患者出现呼吸困难症状。

2.  ONSET/OFFSET:替格瑞洛更快速、强效、一致地抑制血小板聚集

    ONSET/OFFSET研究,是一项多中心、随机、双盲研究,在稳定型冠心病患者中观察氯吡格雷600 mg负荷剂量和替格瑞洛180 mg负荷剂量的抗血小板作用(图4)。给药半小时后,替格瑞洛组的血小板聚集抑制作用明显增加,而氯吡格雷组在4小时左右的血小板聚集抑制作用未达到替格瑞洛半小时的抑制作用,即该研究证明了替格瑞洛起效达峰时间较氯吡格雷快。此外,在整个观察过程中,90 mg bid替格瑞洛和75 mg qd的氯吡格雷相比,替格瑞洛组的血小板聚集抑制作用可一直维持在理想水平。更为重要的是,OFFSET研究中,在停药24小时后替格瑞洛依然保持在期望的血小板聚集抑制水平。

3. 替格瑞洛在阿司匹林的基础上进一步降低了ACS患者1年心血管死亡率

    PLATO研究比较了氯吡格雷和替格瑞洛在ACS患者中的应用,研究结果显示替格瑞洛可显著降低主要疗效终点达16%。其降低的心血管事件发生率主要包括两部分,一是降低心肌梗死发生率,二是降低心血管事件死亡发生率。而该研究也是首次证实了替格瑞洛可显著降低心血管事件死亡的发生率。在安全性方面,与氯吡格雷相比,替格瑞洛在一年的随访记录中,其安全性终点事件亚组之间无任何统计学差异,尤其是TIMI主要出血及致死性出血。

五、小    结

    抗血小板治疗对急性冠脉综合征治疗意义重大,第一、二代P2Y12受体抑制剂存在诸多局限性。而第三代P2Y12受体抑制剂替格瑞洛独特的作用机制,可双重抑制P2Y12受体和腺苷摄。哂锌赡嫘越岷,作用快速、强效、一致的优点。在目前临床上,应用的P2Y12受体抑制剂中,替格瑞洛是唯一被证实在阿司匹林基础上进一步降低ACS患者1年心血管死亡率的口服抗血小板药,且在疗效增强的同时不增加总体主要出血,提供了非常可靠的安全性。

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作者简介
葛雷
单位:复旦大学附属中山医院
简介: 医学博士。现为复旦大学附属中山医院心内科主任医师,心导管室副主任,中华医学会心血管病分会介入
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